Раздел 3. Биологические науки

3.27 Компьютерное конструирование потенциальных лекарственных препаратов для терапии СПИДа: гликолипиды против петли V3 белка gp120 ВИЧ-1

Реквизиты организации-разработчика, контактное лицо

1) ГНУ «Объединённый институт проблем информатики НАН Беларуси»
220012, г. Минск, ул. Сурганова, 6
Тел. +375 (17) 284-21-75; e-mail: itekan@newman.bas-net.by; URL: http://uiip.bas-net.by/

Аннотация проекта

Целью данного проекта является построение математических моделей, описывающих на атомном уровне структуру и динамические свойства комплексов, формируемых петлей V3 ВИЧ-1 подтипа А, характерного для Республики Беларусь, с галактозилцерамидом, водорастворимые аналоги которого, согласно данным литературы, ингибируют репликацию вируса, блокируя процесс проникновения в чувствительные клетки путем связывания с петлей V3. На основе расчетных данных будет осуществлено компьютерное конструирование модифицированных форм гликолипида, способных к более эффективной (по сравнению с исходным липидом) блокаде основной антигенной детерминанты вируса, с последующим отбором базовых структур, представляющих наиболее перспективные фармакологические субстанции для создания эффективных противовирусных препаратов нового поколения.

Описание проекта

Впервые применен подход, являющийся комбинацией ряда современных вычислительных методов, к предсказанию структурно-функциональных и энергетических характеристик комплексов иммуногенной «короны» петли V3 ВИЧ-1, представленной гексапептидом Gly-Pro-Gly-Arg/Gln-Ala-Phe, с гликолипидом GalCer и его водорастворимыми аналогами в отсутствие экспериментальных данных о принципах их пространственной организации. Исходя из результатов расчетов, ключевую роль при связывании с гликолипидами играют остатки фенилаланина и аргинина (глутамина) иммуногенной «верхушки» ВИЧ-1. Близкие к экспериментальным данным значения расчетных величин свободной энергии образования комплексов GalCer с пептидами петли V3 свидетельствуют об адекватности выбранной модели и схемы расчета. Два теоретически сконструированных водорастворимых аналога GalCer проявляют близкую к исходной молекуле аффинность связывания с центральным фрагментом петли V3 и могут выступать в качестве базовых структур для рационального дизайна новых эффективных противовирусных препаратов.
Несмотря на качественное соответствие результатов расчетов с данными литературы, для получения более точных сведений о взаимодействиях гликолипидов с белком gp120 представляет интерес проведение подобных расчетов c интактной петлей V3. Аналогичные исследования должны быть также осуществлены для более широкого ряда модифицированных форм GalCer с их последующим синтезом, тестированием и отбором базовых структур, представляющих перспективные фармакологические субстанции для создания противовирусных препаратов нового поколения.
Кроме того, предложенная модель структурных комплексов центрального фрагмента петли V3 с GalCеr может служить основой для более глубокого понимания принципов функционирования ВИЧ-1, а также может быть использована в последующих исследованиях взаимосвязи между структурой и функцией вируса, что необходимо для успешной реализации белково-инженерных проектов, направленных на разработку антивирусных средств с широким диапазоном терапевтического действия.

Тип технологии

• Материал
• Другое:
  Набор «виртуальных молекул» (математические модели водорастворимых аналогов GalCer, описывающие на атомном уровне их структуру и свойства)

Технические и экономические преимущества

1. В настоящее время усилия исследователей, занимающихся созданием противовирусных препаратов, главным образом сконцентрированы на изучении структуры петли V3 ВИЧ-1 субтипа В, доминирующего в Северной и Южной Америке, Западной Европе, Японии, Австралии и Таиланде, тогда как подобные исследования субтипа А вируса, преобладающего в Восточной Европе, включая Республику Беларусь, до сих пор не были осуществлены и поэтому представляют для нас большой интерес.
2. Использование современных методов компьютерного моделирования трехмерных структур позволит существенно рационализировать процедуру извлечения структурных данных и ликвидировать дефицит информации, необходимой для проведения дальнейших работ по созданию противовирусных препаратов

Инновационные аспекты предложения

1. Предлагаемый путь решения проблемы, предусматривающий использование гликосфинголипидов в роли потенциальных терапевтических агентов, является альтернативой традиционному подходу, в котором для нейтрализации ВИЧ-инфекции привлекаются индуцированные к петле V3 антитела, и не имеет аналогов в мировой литературе.
2. Впервые использован подход, включающий в себя ряд современных вычислительных методов, для предсказания структуры GalCer и его водорастворимых аналогов, а также комплексов, формируемых гликолипидами с петлей V3.

Где была представлена технология

Текущие результаты исследований были представлены в докладах на конференциях:
– вторая международная конференция «Современные информационные и телемедицинские технологии для здравоохранения» AITTH’2008, г.Минск, 1-3 октября 2008;
– третья международная конференция «Суперкомпьютерные системы и их применение» SSA’2010, г. Минск, 25-27 мая 2010;
– третья международная конференция «Математическая биофизика и биология» ICMBB’2010, г. Пущино (Россия), 10-15 октября 2010.

Ключевые слова

Биофизика, биохимия, медицина, биоинформатика

Текущая стадия развития

• Фундаментальное исследование
• НИОК(Т)Р

Статус прав интеллектуальной собственности

Область применения технологии

– белково-инженерные проекты по созданию лекарственных препаратов для терапии больных СПИД;
– фундаментальные исследования, направленные на изученеи принципов функционирования ВИЧ-1.

Классификатор Европейской сети трансфера технологий IRC

• Биологические науки
• Электроника, информационные технологии и телекоммуникация
• Наука (химия, физика и т.д)

Предпочитаемые регионы

• Европа
• Азия
• Африка

Практический опыт

Два рассчитанных водорастворимых аналога GalCer были синтезированы в лаборатории химии липидов Института биоорганической химии НАН Беларуси и протестированы на антивирусную активность в РНПЦ эпидемиологии и микробиологии. В ходе испытаний выявлена активность синтезированных веществ против ВИЧ.

Влияние на окружающую среду

—

Предлагаемые формы сотрудничества

• Венчурное финансирование
• Договор НИОК(Т)Р
• Лицензирование

Условия и ограничения при передаче технологии

—

Поддержка, предоставляемая при передаче технологии

• Техническая документация